Desde criança, teve aula de dança, canto e teatro. Foi Miss Rhode Island Junior em 1986 e, durante o ensino médio, Debra atuou e cantou em várias produções. Sempre recebeu apoio dos seus pais em seu sonho de ser atriz, que apenas exigiram que ela tivesse alguma outra formação antes de seguir a carreira que tanto queria. Debra, então, cursou Artes na Universidade de Brandeis, em Waltham, Massachusetts. Em seu penúltimo ano de faculdade que Debra estudou teatro no British European Studio Group of London, acendendo de vez a chama da paixão em ser atriz. Após se formar, em 1990, entrou para o programa de Pós Graduação em Interpretação na Tisch School, da Universidade de Artes de Nova York.
Debra precisou fazer algumas pontas e lutar muito para chegar ao estrelato, que chegou com a série Will & Grace. Antes disso, porém, foi protagonista de uma série pouco conhecida, de duas temporadas, chamada Ned and Stacey. Fez também algumas pontas em seriados, como dois episódios de Seinfeld. Debra também estrelou vários filmes e teve algumas participações no teatro, incluindo um musical na Broadway que lhe rendeu muitas críticas positivas e elogios.
A atriz teve um casamento de 11 anos com Daniel Zelman. O relacionamento durou até 2011, mas mesmo após a separação, Messing e Zelman moraram juntos por um tempo em razão do filho. Apenas no segundo semestre de 2012, os dois resolveram se separar de vez e morar em casas diferentes, dividindo a guarda de Roman Walker Zelman, nascido no dia 7 de abril de 2004. Depois da separação, Debra namorou o ator Will Chase, seu co-star em Smash. O namoro durou dois anos e meio.
